《大路上》以我国实施东北地区等老工业基地振兴战略为背景，围绕沈阳国有企业为解决历史性难题奋勇改革为主线，细致刻画了沈阳老工业基地历代产业工人拼搏进取的优秀品质。剧中讲述了铁西区特大型国有工业企业在厂长徐光汉的带领下克服了工人下岗、企业亏损等不利因素，自主研发地走出了一条国企改革振兴的辉煌大路。而林静饰演的何素艳，在经历了下岗、母亲重病和丈夫工作难保等一系列困难后，仍能积极乐观地面对生活。
1940年春，中共地下党员、青年医生覃克源（黄觉饰）受重庆政府指派赴国民湖北省政府所在地恩施创办伤兵医院。到恩施后不久，国内形势急骤恶化，国共合作破裂。在接到组织“长期隐蔽”的命令之后，覃克源不顾个人安危，仍然只身坚持战斗。在对日特的一系列斗争中，覃克源处于日本特务、国民党反共势力、家族纷争、爱情纠葛等错综复杂的矛盾之中，彰显出一名共产主义战士高尚的人格魅力。这是一个洋溢着生命激情的男人，一名医术高超的优秀医务工作者，一位坚定的共产主义战士。在他的引导下，麦苏苏、田斯文等一批青年一步一步走上革命道路。
残酷惨烈的抗美援朝战争，彰显了中华儿女不可动摇的钢铁意志，也让本没有任何交集形同陌路的梁步贵（吴旗 饰）和石峰（吴刚 饰）结下了生死友谊。一别七年，这两个人却经历着不同的悲喜人生。梁因当年掩护石峰而身负重伤，以致于始终和妻子冬柳（李菁菁 饰）未能生养，各种磨难让冬柳的精神崩溃，疯疯癫癫，梁的事业也即将跌入谷底。感慨于战友的遭遇，石峰满心愧疚，于是不顾妻子高晓云（丁柳元 饰）的反对，将刚出生不久的儿子送给了梁步贵，这一决定让他迎来了长达四十年的夫妻冷战以及生活的磨难。 在此后的岁月里，这群平凡而赤诚的普通人随着古老国度兴衰起承而沉浮……
胡八一（阮经天 饰）出国在即，整理旧物时翻出一张老照片。那时，他和胖子（刘潮 饰）正作为知青在大兴安岭的山区插队。山里的生活让年轻气盛的他们如鱼得水，为了换几斤水果糖，上山打黄皮子（黄鼠狼），为了给人治病捉熊取胆，没想到二人误入一座坍塌的黄皮子祠。传说几十年前，一伙号称 “泥 儿会”的胡匪曾从黄皮子祠挖出一口描金嵌玉的箱子，随后这伙胡匪和箱子就一起消失在了漠北草原。 此时，恰逢战友丁思甜（郝好 饰）来信邀请他们去草原做客，二人欣然前往，哪知正赶上牧牛受惊。为寻找丢失的牧牛，三人和牧民老羊皮进入俗称阎王殿的百眼窟。在这里，竟有一些日本“给水部队”的遗迹，一座没有房间的怪楼，一个编号是“0”的地下室。更可怕的是，两只全身白毛的黄皮子一直尾随着他们……
大周皇帝尚小，朝政被奸臣卫商枝一手把控，传说这卫商枝腹黑又好色，先后娶了六任夫人，都在新婚当夜暴毙。白芷是他第七任夫人，战战兢兢嫁入靖北侯府，原以为自己活不过一日，却发现这奸臣好像和外界传言不太一样……
民国初年，海外归来的学子丁云齐作为可以开启昆仑墟宝藏的唯一传承人，一踏进上海便成为多方势力关注的焦点，一时间杀机四伏，敌友难分。外有政府要员、军阀的威逼利诱，内有五门叛徒的图谋暗算，丁云齐多次遭受迫害身陷绝境，但每一次死里逃生之后都更加坚定了他保护昆仑墟免落贼人之手的决心。所幸丁云齐也因此结交了一帮志同道合的朋友，越来越多和丁云齐一样满怀报国兴邦志愿的正义之士在丁云齐的带领下，加入了守护昆仑墟的队伍，一同携手摧毁僵化封建观念的桎梏、腐朽的传统、乃至混乱民国的不正之风。他们相信丁云齐一定会找到昆仑墟，并将它交给新中国。
