《大路上》以我国实施东北地区等老工业基地振兴战略为背景，围绕沈阳国有企业为解决历史性难题奋勇改革为主线，细致刻画了沈阳老工业基地历代产业工人拼搏进取的优秀品质。剧中讲述了铁西区特大型国有工业企业在厂长徐光汉的带领下克服了工人下岗、企业亏损等不利因素，自主研发地走出了一条国企改革振兴的辉煌大路。而林静饰演的何素艳，在经历了下岗、母亲重病和丈夫工作难保等一系列困难后，仍能积极乐观地面对生活。
天才篮球运动员乔子俊在“美国华侨篮球友谊赛上”惊艳全场，但他却一心想要回国打球。另一边，裴晨冰满心期待子俊回国，可噩耗传来，新闻上播出了乔子俊遇害的消息。经过了休学一年的调整，裴晨冰渐渐抚平创伤，决定重回学校上学。楚逍放弃了常青藤名校布朗大学的入学资格，转学到了华阳大学，遇到了着急送外卖的裴晨冰，两人第一次相遇不欢而散。第二次相遇，裴晨冰送外卖到楚逍家，不小心把外卖洒了还被赶了出去。因为楚逍，裴晨冰被经理辞退，丢了送外卖的工作。而楚逍似乎也不太顺利，因为执意回国，银行卡都被母亲冻结，为了生活他只能答应和云扬合住。子俊墓碑前，楚逍和裴晨冰分别来祭拜他，两人回忆着与子俊的过往……
理工科大学和艺术学院分立在马路的两边，它们一边是美女如云才子汇聚的天堂，一边是充满了工科男和书呆子的地狱。就读于艺术系的沈熹（宋芸桦 饰）一直暗恋着自己的青梅竹马林煜堂（官鸿 饰），无奈林煜堂身为工科男，个性迟钝而又木讷，迟迟无法看穿沈熹的小心思。 某日，沈熹邂逅了理工科大学的转校生何之洲（佟梦实 饰），后者拥有着英俊的外表和高超的智商，是校园里耀眼的存在。在误打误撞之中，沈熹和何之洲之间竟然产生了灵魂互换的怪现象，而进入到了何之洲体内的沈熹却感到万分庆幸，因为她终于可以借此机会接近朝思暮想的林煜堂了。
