《大路上》以我国实施东北地区等老工业基地振兴战略为背景，围绕沈阳国有企业为解决历史性难题奋勇改革为主线，细致刻画了沈阳老工业基地历代产业工人拼搏进取的优秀品质。剧中讲述了铁西区特大型国有工业企业在厂长徐光汉的带领下克服了工人下岗、企业亏损等不利因素，自主研发地走出了一条国企改革振兴的辉煌大路。而林静饰演的何素艳，在经历了下岗、母亲重病和丈夫工作难保等一系列困难后，仍能积极乐观地面对生活。
何坦，一个在退学边缘的学渣大男孩，因为爱上学霸女神王丹穗，在众人面前发下豪语要“全优毕业”！本就不平静的生活，还突然闯入了一个冒失鬼田甜，附带七个年龄、性格、样貌各异的“鬼朋友”，这让天不怕地不怕只怕鬼的何坦简直崩溃！他们自顾自地搅乱了他的生活，却也渐渐让何坦发现了他们可爱的一面，何坦不仅重新体会了爱情、亲情、友情，甚至悄悄地爱上了这个“小女鬼”。
残酷惨烈的抗美援朝战争，彰显了中华儿女不可动摇的钢铁意志，也让本没有任何交集形同陌路的梁步贵（吴旗 饰）和石峰（吴刚 饰）结下了生死友谊。一别七年，这两个人却经历着不同的悲喜人生。梁因当年掩护石峰而身负重伤，以致于始终和妻子冬柳（李菁菁 饰）未能生养，各种磨难让冬柳的精神崩溃，疯疯癫癫，梁的事业也即将跌入谷底。感慨于战友的遭遇，石峰满心愧疚，于是不顾妻子高晓云（丁柳元 饰）的反对，将刚出生不久的儿子送给了梁步贵，这一决定让他迎来了长达四十年的夫妻冷战以及生活的磨难。 在此后的岁月里，这群平凡而赤诚的普通人随着古老国度兴衰起承而沉浮……
叶舒心（闫妮 饰）是典型的职场女强人，可为了家庭，她放弃了千载难逢的升职机会，怀孕生子，事业一直停滞不前，终于，当叶舒心再一次看见了升职的指望时，丈夫赵坦（许亚军 饰）亦来到了事业上升期，究竟选择家庭还是事业，叶舒心不知道该如何选择。 兰珊（赵子琪 饰）是叶舒心的闺蜜，从小就想要当一名全职太太的她遇见了钻石王老五楚杰（张晨光 饰），便奋不顾身辞去工作嫁入豪门，哪知道婚后迟迟没有怀孕的迹象，焦急的兰珊逐渐失去理智，她的婚姻也遭遇了危机。楚杰的女儿楚胜男（曦子 饰）得知父亲再婚的消息，杀回国内，准备抗议到底，哪知道遇见了名为马赛（盛冠森 饰）的男子，情投意合的两人竟然闪婚，哪知道这一段未经过思虑的婚姻遭遇了无数的考验。
