《大路上》以我国实施东北地区等老工业基地振兴战略为背景，围绕沈阳国有企业为解决历史性难题奋勇改革为主线，细致刻画了沈阳老工业基地历代产业工人拼搏进取的优秀品质。剧中讲述了铁西区特大型国有工业企业在厂长徐光汉的带领下克服了工人下岗、企业亏损等不利因素，自主研发地走出了一条国企改革振兴的辉煌大路。而林静饰演的何素艳，在经历了下岗、母亲重病和丈夫工作难保等一系列困难后，仍能积极乐观地面对生活。
残酷惨烈的抗美援朝战争，彰显了中华儿女不可动摇的钢铁意志，也让本没有任何交集形同陌路的梁步贵（吴旗 饰）和石峰（吴刚 饰）结下了生死友谊。一别七年，这两个人却经历着不同的悲喜人生。梁因当年掩护石峰而身负重伤，以致于始终和妻子冬柳（李菁菁 饰）未能生养，各种磨难让冬柳的精神崩溃，疯疯癫癫，梁的事业也即将跌入谷底。感慨于战友的遭遇，石峰满心愧疚，于是不顾妻子高晓云（丁柳元 饰）的反对，将刚出生不久的儿子送给了梁步贵，这一决定让他迎来了长达四十年的夫妻冷战以及生活的磨难。 在此后的岁月里，这群平凡而赤诚的普通人随着古老国度兴衰起承而沉浮……
2002年一个举家团圆的中秋夜晚，肖兰兰、韩彩凤、张晓梅三家人聚集张晓梅自然清新的乡下老家在为五年前同一产房出生的三个孩子过生日。热闹喜庆的生日宴正要开始。在外玩耍的三个孩子，就象人间蒸发一样没了踪影。几个大人从喜悦祥和的气氛里遭受到了巨大打击，顿时陷入了灭顶之灾。孩子的集体失踪，给三个家庭带来了颠覆性的灾难。
