《大路上》以我国实施东北地区等老工业基地振兴战略为背景，围绕沈阳国有企业为解决历史性难题奋勇改革为主线，细致刻画了沈阳老工业基地历代产业工人拼搏进取的优秀品质。剧中讲述了铁西区特大型国有工业企业在厂长徐光汉的带领下克服了工人下岗、企业亏损等不利因素，自主研发地走出了一条国企改革振兴的辉煌大路。而林静饰演的何素艳，在经历了下岗、母亲重病和丈夫工作难保等一系列困难后，仍能积极乐观地面对生活。
理工科大学和艺术学院分立在马路的两边，它们一边是美女如云才子汇聚的天堂，一边是充满了工科男和书呆子的地狱。就读于艺术系的沈熹（宋芸桦 饰）一直暗恋着自己的青梅竹马林煜堂（官鸿 饰），无奈林煜堂身为工科男，个性迟钝而又木讷，迟迟无法看穿沈熹的小心思。 某日，沈熹邂逅了理工科大学的转校生何之洲（佟梦实 饰），后者拥有着英俊的外表和高超的智商，是校园里耀眼的存在。在误打误撞之中，沈熹和何之洲之间竟然产生了灵魂互换的怪现象，而进入到了何之洲体内的沈熹却感到万分庆幸，因为她终于可以借此机会接近朝思暮想的林煜堂了。
元朝灭亡后，经过长达十五年征伐兼并，草莽英雄朱元璋（唐国强 饰）终于打败最后一个强劲对手张士诚，在虎踞龙蟠的应天府开创了大明江山的雄伟霸业。这期间刘基、常遇春、徐达等开国将领自然功不可没，而大脚皇后马秀英（吕丽萍 饰）更为朱氏王朝的霸业起到了不可忽视的作用。但是天下初定，乱流湍急，张士诚的女儿、元王朝遗孤、当朝宰相胡惟庸等各方势力和人物时刻威胁着朱元璋的政权和性命。一向大大咧咧、刚愎自用的朱元璋无法及时察觉暗中进行的野心阴谋，好在马皇后心思缜密，从中周旋，化解了无数的危机。 这对吵吵闹闹的夫妻，将携手奠定明王朝的千秋国基……
