《大路上》以我国实施东北地区等老工业基地振兴战略为背景，围绕沈阳国有企业为解决历史性难题奋勇改革为主线，细致刻画了沈阳老工业基地历代产业工人拼搏进取的优秀品质。剧中讲述了铁西区特大型国有工业企业在厂长徐光汉的带领下克服了工人下岗、企业亏损等不利因素，自主研发地走出了一条国企改革振兴的辉煌大路。而林静饰演的何素艳，在经历了下岗、母亲重病和丈夫工作难保等一系列困难后，仍能积极乐观地面对生活。
叶舒心（闫妮 饰）是典型的职场女强人，可为了家庭，她放弃了千载难逢的升职机会，怀孕生子，事业一直停滞不前，终于，当叶舒心再一次看见了升职的指望时，丈夫赵坦（许亚军 饰）亦来到了事业上升期，究竟选择家庭还是事业，叶舒心不知道该如何选择。 兰珊（赵子琪 饰）是叶舒心的闺蜜，从小就想要当一名全职太太的她遇见了钻石王老五楚杰（张晨光 饰），便奋不顾身辞去工作嫁入豪门，哪知道婚后迟迟没有怀孕的迹象，焦急的兰珊逐渐失去理智，她的婚姻也遭遇了危机。楚杰的女儿楚胜男（曦子 饰）得知父亲再婚的消息，杀回国内，准备抗议到底，哪知道遇见了名为马赛（盛冠森 饰）的男子，情投意合的两人竟然闪婚，哪知道这一段未经过思虑的婚姻遭遇了无数的考验。
元朝灭亡后，经过长达十五年征伐兼并，草莽英雄朱元璋（唐国强 饰）终于打败最后一个强劲对手张士诚，在虎踞龙蟠的应天府开创了大明江山的雄伟霸业。这期间刘基、常遇春、徐达等开国将领自然功不可没，而大脚皇后马秀英（吕丽萍 饰）更为朱氏王朝的霸业起到了不可忽视的作用。但是天下初定，乱流湍急，张士诚的女儿、元王朝遗孤、当朝宰相胡惟庸等各方势力和人物时刻威胁着朱元璋的政权和性命。一向大大咧咧、刚愎自用的朱元璋无法及时察觉暗中进行的野心阴谋，好在马皇后心思缜密，从中周旋，化解了无数的危机。 这对吵吵闹闹的夫妻，将携手奠定明王朝的千秋国基……
