《大路上》以我国实施东北地区等老工业基地振兴战略为背景，围绕沈阳国有企业为解决历史性难题奋勇改革为主线，细致刻画了沈阳老工业基地历代产业工人拼搏进取的优秀品质。剧中讲述了铁西区特大型国有工业企业在厂长徐光汉的带领下克服了工人下岗、企业亏损等不利因素，自主研发地走出了一条国企改革振兴的辉煌大路。而林静饰演的何素艳，在经历了下岗、母亲重病和丈夫工作难保等一系列困难后，仍能积极乐观地面对生活。
1940年春，中共地下党员、青年医生覃克源（黄觉饰）受重庆政府指派赴国民湖北省政府所在地恩施创办伤兵医院。到恩施后不久，国内形势急骤恶化，国共合作破裂。在接到组织“长期隐蔽”的命令之后，覃克源不顾个人安危，仍然只身坚持战斗。在对日特的一系列斗争中，覃克源处于日本特务、国民党反共势力、家族纷争、爱情纠葛等错综复杂的矛盾之中，彰显出一名共产主义战士高尚的人格魅力。这是一个洋溢着生命激情的男人，一名医术高超的优秀医务工作者，一位坚定的共产主义战士。在他的引导下，麦苏苏、田斯文等一批青年一步一步走上革命道路。
还在母亲肚里的范无病就已遭遇劫难，家境贫困自幼受人欺压。七岁时就边读书边随舅舅练武。民国初年，军阀混乱，列强侵占，民不聊生，范无病决心考取功名为乡亲作主，并考到十二县联立学校第一名，但军阀走狗镇川武馆的人，屡屡加害范无病，幸得世外高人巴蜀真人的搭救，并收他为徒。密秘传授他高深武功……
常语琪（白雪 饰）家中经营着一间小小的卤味店，身为店主的女儿，常语琪常常在店中上上下下奔走帮忙，活脱脱一个小掌柜。实际上，常语琪十分羡慕那些穿着西装高跟鞋，出没于格子间写字楼的女白领们，渴望着成为其中的一员，但看着依然天真烂漫童心未泯的母亲，常语琪知道自己必须背负起家庭的重担。 一次偶然之中，常语琪获得了进入顶级高科技公司阿尔法公司工作的机会，这正是常语琪一直以来的愿望，不仅如此，常语琪亦和仰慕的男神封舟（张睿家 饰）成为了同事。起初，封舟十分瞧不上常语琪这个初出茅庐的菜鸟员工，但随着时间的推移，常语琪用努力和实力证明了自己，终于获得了封舟的认可，也收获了美满的爱情。
2006年，南方某县城，女大学生尹露遇害，由于线索的缺失，案件侦破迟迟没有进展。连舟是尹露男友，为寻找真相，不顾所有人反对，毅然搬到了尹露最后出现过的古城，以送煤气罐的工作为掩护，开始了大海捞针似的调查。在此期间，连舟与负责案件侦破的刑警付翔结下了深厚友谊，连舟也从一个年轻莽撞、一意孤行的青年，慢慢成长变得稳重冷静、细思熟虑的成年人。整个调查过程中，一次意外长时间的昏迷后，因牵扯到案件里的人事物的遭遇变化，也不禁令连舟更进一步反思自己的所作所为为自己和他人的人生带来什么样不同的意义。
